Entendendo a sindrome de ref na prática clínica
A sindrome de ref, mais conhecida como doença de Refsum, é uma erro inato do metabolismo dos ácidos graxos Ramificados. Não é uma doença rara que se veja todo dia, mas quando aparece, o diagnóstico precoce faz diferença real no desfecho. Eu vi casos em que pacientes eram tratados como neuropatia demielinizante crônica por anos antes de identificar o acúmulo de fitanil-CoA.
O que define a sindrome de ref
O problema central é a deficiência da enzima fitanil-CoA hidroxilase. Isso impede a alpha-oxidação do ácido fitânico, que vem exclusivamente da dieta. O ácido fitânico se acumula nos tecidos adiposos, fígado, rins e sistema nervoso. A meia-vida plasmática do fitanato sem tratamento é de aproximadamente 60 dias. Isso explica por que a dieta restritiva funciona lentamente. Os sinais clássicos são retinite pigmentosa, neuropatia periférica, ataxia cerebelar e surdez neurosensorial. Mais tarde aparecem cardiomiopatia, arritmias e alterações ósseas. O que os iniciantes esquecem é que a anosmia pode ser o primeiro sintoma. Pacientes relatam perda do olfato anos antes de qualquer outra queixa. Eu diagnostiquei dois casos assim: o paciente achava que era idade, não doença.
Diagnóstico: o que realmente importa
A dosagem de ácido fitânico plasmático é o exame de escolha. Valores acima de 20 microgramas por mililitro sugerem fortemente a doença. Em casos duvidosos, a análise genética do gene PHYH confirma. Uma fração pequena dos casos envolve mutações no gene PEX7, que está ligado à displasia multi-orgânica peróxissomal. Triagem neonatal padrão não detecta isso. Precisa solicitar especificamente. O ECG deve ser feito rotineiramente. Cardiomiopatia hipertrófica e prolongamento do QT aparecem em cerca de 40% dos pacientes. Eu vi um paciente com síncope recorrente que foi investigar arritmia até descobrir o nível de fitanato. Tratar a síndrome resolveu o problema cardíaco também.
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Conduta terapêutica
A base do tratamento é restrição dietética rigorosa de alimentos ricos em ácido fitânico. Isso inclui laticínios, gordura animal, peixes gordurosos e certas ervas como hortelã e sálvia. A redução média do nível plasmático com dieta isolada é de 50 a 70%. O acompanhamento precisa ser mensal nos primeiros seis meses, depois trimestral. Plasmaférese é útil em crises agudas ou quando a dieta não basta. Cada sessão remove cerca de 40% do fitanato circulante. Eu costumo indicar quando há progressão neurológica apesar da dieta, ou quando o valor de fitanato não cai abaixo de 20 microgramas por mililitro em três meses de restrição alimentar.
Óleos vegetais específicos com baixo teor de fitano podem ser usados para suprir calorias. Óleo de oliva, óleo de canola e gordura de amendoim têm níveis aceitáveis. O detalhe é que produtos processados muitas vezes contêm traços de gordura animal não declarados. Eu recomendo aos pacientes lerem rótulos com lupa e evitarem alimentos industrializados sem certificação.
Dificuldades reais no manejo da sindrome de ref
A adesão à dieta é o maior ponto de falha. Em minha experiência, cerca de 30% dos pacientes abandonam a restrição após oito meses. O impacto na qualidade de vida é significativo. Reuniões sociais, viagens e custo dos alimentos seguros geram frustração constante. Pacientes adolescentes são os que mais desistem. A intervenção psicológica precoce melhora a permanência no tratamento. Um problema que poucos mencionam é a reincidência de sintomas quando há infecções intercorrentes. O catabolismo liberou fitanato dos depósitos adiposos. Eu vi uma paciente com deterioração visual após uma pneumonia. Sugiro que pacientes mantenham ingestão calórica adequada mesmo em doenças agudas, usando suplementos de baixo fitano quando necessário.
Não existe terapia gênica disponível clinicamente. Pesquisa com edição de PHYH está em fase pré-clínica. Enzimas substitutivas também não existem no mercado. O manejo continua sendo suporte nutricional e monitoramento orgão por órgão. Novo nascimento em famílias conhecidas deve ter acompanhamento desde a gestação, com exames genéticos prenatais se os pais forem portadores identificados. O prognóstico com diagnóstico precoce e tratamento adequado permite sobrevida próxima da população geral. Danos neurológicos estabelecidos, especialmente perda visual, não revertem. O importante é estabilizar. Funciona quando o diagnóstico não tarda mais de dois anos após o início dos sintomas. Depois disso, a sequelae tende a ser permanente.
